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2023年4月7-9日，中国创新药物（械）医学大会暨CMAC年会在苏州国际博览中心成功举办，大会共设有100+分论坛，30+学术沙龙活动和50+医企交流活动，为进一步将大会最新前沿信息第一时间传递给广大医学同仁，我们将报道其中的精彩部分，以飨读者。
“注册事务：新药临床研发及注册价值”分论坛共有2天日程，其中药品上市许可持有人制度这部分内容是半天，是在注册事务分论坛主席团准备会中被确定下来的。随着2019年《药品管理法》的颁布，该项制度逐步得以实施，我们从行业的角度感受到了医药行业的创新活力，行业资源的优化配置，分工合作专业细耕，更好地满足患者用药需求。当然在形势大好的背景之下，作为持有人能管理好上下游做好全生命周期质量管理、风险防控以及责任赔偿吗？作为监管方认为持有人能良好地承担责任吗？作为学术界的监管政策专家认为还需要细化哪些政策要求去引导该项制度的良性发展？
在这样的背景之下，我们非常荣幸地邀请了来自广东省药监局药品监管一处罗玉冰处长分享从监管角度与持有人谈变更；来自北京市药品监督管理局药品生产监管处温灵犀副处长分享药品上市许可持有人落实主体责任的监管思考；来自清华大学药学院药品监管科学研究院杨悦院长分享境外药品上市许可持有人境内代理人管理办法研究；来自扬子江药业集团首席质量官、副总工程师徐开祥先生分享MAH制度下的质量管理体系；来自北京信安佳康医疗科技有限公司创始人、药械警戒顾问磨筱垚女士分享MAH药物警戒体系的建立健全。同时邀请了来自欧加隆亚太市场质量管理负责人徐静怡女士和维昇药业GCP负责人朱慧玲女士，作为特邀嘉宾，一起参与了药品上市许可持有人制度的政策回顾和实施经验的交流分享。
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从监管角度与持有人谈变更
广东省药监局药品监管一处处长罗玉冰
在整个持有人制度实施的过程中，上市后的变更是监管方一直在强调的监管重点。持有人结合实际生产过程会遇到很多变更的情形，如生产条件、环境、供应链、上市后风险研究、工艺优化等，为了确保药品的安全、有效和质量可控，构建自身的变更管理体系尤为重要。变更前要评估验证是否需要，需要哪些研究支持；变更时，持有人是变更管理的责任主体，需要跟据具体变更启动审批、备案或者报告程序，并关注是否涉及内部SOP的修改；变更后，按照《药品上市后变更管理办法》第三十一条要求，“持有人”应“同时对已生产上市的药品开展风险评估，采取相应风险控制措施”，持有人对变更管理应是主体责任和无限责任，包括品种全生命周期管理的所有活动。
药品上市许可持有人落实主体责任的监管思考
北京市药品监督管理局药品生产监管处副处长温灵犀
《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》实际上把上市许可持有人的风险和责任进行了进一步明确，其中几点大家可以关注一下：人员、质量体系（包括C证企业质量审核）、变更、共线管理、偏差、追溯、供应商审核、上市后放行、药物警戒等。其中上市许可持有人是最主要的要素，应该是有能力并且真正能够为上市许可持有人承担相应的责任。
目前存在的风险与挑战有三点，第一，优化资源配置，激发市场活力。在医药工业行业，市场失灵时如何做？如何用监管，用政府的手来弥补不足？活力一定要有前提，要以质量安全和有序成长为前提，而非野蛮的活力。第二，鼓励研发创新，推动产业发展。我们一直说要重新分工，通过生产关系的调整来促进生产力。当我们的生产关系不适应生产力发展的时候，我们到底是提供了动力还是阻力？所以，我们要构建有利于生产力发展的生产关系，也就是有利于发展的持有人和生产企业关系。第三，生产形式多样性面临的风险和挑战，我们上市许可持有人的责任底线是什么？是质量安全，我们药品监管工作的底线是什么？也是质量安全。同时，我们要兼顾发展，要服务民生。安全、民生、发展三者之间的关系如何处理，才能很好地推动整个医药产业的发展，这是我们未来需要共同面对、共同思考的。
境外药品上市许可持有人境内代理人管理办法研究
清华大学药学院药品监管科学研究院院长杨悦
境外药品上市许可持有人境内代理人中的“境内代理人”的地位是“法定责任人”。因为代理委托给别人，委托的是行为，不能委托责任。但是在《药品管理法》第一百三十六条里边，所谓的连带责任是要把责任也委托的，所以“境内代理人”实际是“法定责任人”。
境外药品企业在华的企业法人类型可分为三类：第一类是在国内设有具有独立企业法人资格的企业且有承担药品上市许可持有人义务的能力；第二类是在国内设有独立企业法人资格的企业但能力不足；第三类是在国内未设独立企业法人资格的企业。第一类可以在子公司范围内去选择一个指定的企业法人来承担义务和责任。第二类和第三类可以把自己改造成具备这样能力的企业，当然也可以License out 或寻找代理人。
国家局发了很多与持有人相关的法规文件，持有人本来是一个整合资源的模式，但大家感觉到很多的限制，我们要理解这种限制的原因是现阶段还有很多不太规范的情况。该制度的核心是要建立一个良好的质量体系，企业里的关键人员实际上都是在为这个质量体系担责的，如果质量体系不行，光靠人去治理是不行的。质量体系具体体现在 GMP、GSP、GCP里，最后质量体系里承担责任的那一方就是最关键的，如关键责任人、法定代表人、主要负责人等。
MAH制度下的质量管理体系
扬子江药业集团首席质量官、副总工程师徐开祥
药品上市许可持有人或生产企业在建立健全质量管理体系时要根据企业类型科学设计，体系要覆盖相关法律法规、规章和技术规范的要求，同时要注重文化引领在其中发挥的重要作用，建立与企业实际相适应的、具有特色的质量管理体系。体系设计和运行时，要基于合规、质量、供应等风险，做好质量管理各环节的控制。开展共线生产风险评估时，企业往往重视污染和交叉污染风险，而忽略混淆和差错风险。以瓶装大容量注射剂共线生产风险评估为例，不同品规使用不同颜色的瓶盖，可以帮助控制产品混淆风险。最后，有效沟通要贯穿于质量管理全过程。
没有哪一个公司仅仅靠解决别人提出的问题就能获得卓越的质量。他们需要自己思考、创新和变革，制定自己的质量战略目标，并为此而努力，建立快速反应、持续改进的质量管理体系。
MAH药物警戒体系的建立健全
北京信安佳康医疗科技有限公司PVing创始人，药械警戒顾问磨筱垚
一个药物警戒体系，它的作用是什么？在药品生命全周期中，它主要为确保安全性信息的合规递送，及各利益相关方对药品安全性信息的了解，确保药物安全信息及时的医学评估最终支持信号监测、确保持续动态地了解产品的安全性特性。
在MAH内部，无论注册、质量、生产、市场、销售、公关人员都应该了解药物警戒一些基本的概念，这是一个全员的职责。所以确保药品不良事件、及安全信息，及时的医学评估和向监管部门报告，都是我们基本的职责。在此基础上，最终支持信号检测、风险评估。
上市前的药物研发过程也极其需要尽早建立药物警戒体系，不以上市批准Approval为节点的药物警戒的质量管控, 这样能便于我们尽早了解药物安全性情况，对自己的产品风险管理“有底”。
药物警戒体系不能是花架子，不是一蹴而就，需要有恒定的体系维护、产出及质量高标。虽然我们对体系质量理解的差异是存在的，但合规是药物警戒体系质量的最低要求。对药物警戒体系质量的要求和提升永无止境。
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