1985年《新药审批办法》发布至今已40年，随着科学技术的进步、对临床试验认识的深入及实践经验的丰富，药品注册管理及中药新药研究相关法规、指导原则不断完善，新药研究的科学性、规范性和行业研发水平得到显著提升。2019年10月，《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》发布，提出要加快构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合（以下简称“三结合”）的中药注册审评证据体系，构建更加符合中医药特点的审评体系，充分发挥中药新药处方一般“源于临床、用于临床”的显著特色，加快中药新药研发的进程，已成为监管部门和业界的共同目标。近年来，监管部门陆续出台系列指导原则，为中药新药研发方案设计和实施提供了更多依据，但机遇与挑战并存，受既往中药新药研发思路影响，以及对新法规、新概念、新技术（如真实世界研究、人用经验等）理解不足和偏颇，研究单位在制定中药新药研究计划时，围绕Ⅱ期探索性研究存在过于保守或过于激进的情况，给品种研发风险管理、研究成本投入、监管部门审评管理带来不利影响。本文从探索性临床试验相关法规变化、关注要点等方面进行论述，以期为中药新药研发计划制定和探索性临床试验的设计提供启发。
一、中药新药探索性临床试验的历史演变
在新药临床研究法规中，对“探索性临床试验”并无明确定义，一般将确证性Ⅲ期临床试验前开展的研究归为探索性临床研究。2015年以前，相关法规并未明确提及探索性临床试验，仅对临床试验实施要求或分期进行规定。1985年《中华人民共和国药品管理法》实施后颁布的中药《临床研究的技术要求》是当时临床试验主要指导性文件，多数中药上市前仅要求进行Ⅱ期临床试验，包括对照治疗试验阶段和扩大对照治疗试验阶段，相当于现在的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。《药品注册管理办法（试行）》和《中药新药临床研究指导原则（试行）》明确了临床试验分期及各分期的基本要求。《药品注册管理办法》及配套文件明确规定了不同注册分类药物需要开展的临床研究及样本量，但相关法规对探索性临床试验的目的、意义等阐述不多，Ⅱ期临床试验基本是根据法规要求完成最低样本量的研究，未体现探索性临床试验的作用。同期开展的中药临床试验反映了当时状况，2005-2021年批准上市的186个中药复方新药中，Ⅱ期临床试验多数仅设置试验组和对照组，样本量平均为119例和112例。2007年，崔天红等根据中药新药研究实践经验指出了当时中药新药探索性临床试验存在的不足，研究认为，虽然已经开始进行Ⅱ期临床试验，但忽略了探索性临床试验的重要性；Ⅱ期临床试验往往按照确证性设计，导致Ⅱ期临床试验成为Ⅲ期临床试验样本量缩小版本，Ⅱ期临床试验只是完成作业式的为研究而研究，没有明确的探索目的。为进一步提高中药新药临床试验的水平和质量、推动中药新药的研究与发展，2015年发布《中药新药临床研究一般原则》，文件指出，临床试验过程应具有逻辑性，应重视早期探索性研究，不同阶段的各项临床试验应具有明确、具体的试验目的。《中药新药临床研究一般原则》虽无探索性临床试验的具体定义，但明确强调应重视早期探索性研究，认为加强早期探索性临床试验有助于降低后期研发风险，并对临床定位、临床获益-风险评估、给药剂量与疗程、中医证候等探索的目的和意义有所阐述，此后开展的Ⅱ期临床试验对剂量、疗程或证候的探索逐渐增多。从2019年《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》发布到2023年《中药注册管理专门规定》实施，在“三结合”审评审批制度下中药新药研究的路径不断丰富和明确，同时将早期探索的时间节点前移到人用经验阶段。《中药注册管理专门规定》明确指出，人用经验能在临床定位、适用人群筛选、疗程和剂量选择等方面提供证据支持的，可不开展Ⅱ期临床试验。基于此，对于来源于临床实践的中药新药，是否还需要开展探索性临床试验、与人用经验数据如何衔接、其设计和实施需要重点关注哪些问题，成为新药研究计划制定的热点和难点]。
二、“三结合”审评体系下探索性临床试验的考虑
随着法规的不断完善与“三结合”审评体系的建立，中药新药探索性临床试验面临着新的挑战与机遇。《中药注册管理专门规定》等法规对可根据人用经验证据适当减免药效学或探索性临床试验的肯定，并未否认开展药效学研究和探索性临床试验的必要性。人用经验不等于人用经验证据，无论是临床经验方、医疗机构制剂还是改良型新药，基于我国诊疗现状和科研水平，多数品种暂无良好的人用经验证据。若人用经验仅为诊疗过程中的处方记录或缺乏规范性的科研项目，该结果无法回答探索性临床试验需要回答的科学问题，也难以为确证性临床试验提供支持。若人用经验证据不足，缺乏高质量的探索性临床研究支持，则确证性临床试验设计依据不充分和实施过程中风险控制经验不足，临床试验失败的可能性更大。探索性临床试验不是完成监管部门的规定作业，法规不会规定必须如何设计和实施，因此，研发单位需根据品种自身特点，充分评价已有研究基础，从需要在确证性临床试验开展前回答的科学问题出发，评估已经回答和尚未回答的问题，基于需要回答的问题设计临床试验。下面从探索性临床试验一般需要回答的问题角度对其设计考虑要点进行论述。
三、结语
探索性临床试验是连接非临床研究、人用经验和确证性临床试验的桥梁，其研究结果既是对人用经验的初步验证，也为确证性临床试验的设计和实施提供重要参考。作为承前启后的探索性试验，是药物研发策略制定的关键内容，探索性临床试验设计和实施的水平，也关乎研发能否成功。是否开展及如何开展探索性临床试验，是制定药物研究计划时需要讨论的关键内容，既影响研发的周期和成本投入，更影响确证性临床试验是否能成功完成。申办方应充分合理评估已有的研究基础后做出是否开展探索性临床试验的决策，如参考中药人用经验研究的质量要求等专家共识，无论是否开展探索性临床研究，都需要有可靠的依据支持Ⅲ期确证性临床试验的设计。不开展探索性临床试验，可能会减少研发资源投入，研发周期和成本都会降低，但研究单位应清楚地认识到，Ⅲ期临床试验并不是完成作业即可获批上市，无论中药、化学药物和生物药在Ⅲ期临床试验中都有较高的失败风险，追求豁免Ⅱ期探索性临床试验也可能带来更大的研发风险。如果人用经验证据不能回答Ⅱ期探索性临床试验阶段需要回答的科学问题，包括临床定位和优势、疗效指标的效应量、有效剂量和疗程等，则开展探索性临床试验应该是研究计划中必要的关键环节。随着相关法规的完善和科学技术的进步，不根据品种具体情况，直接选择传统思路设计和实施Ⅱ期临床试验则失去了探索价值或造成不必要的研发负担，在“三结合”审评体系下，应充分评估已有的研究基础，围绕尚未回答的科学问题设计必要的探索性临床试验。另外，若一个适应证缺乏同类适应证研究经验，开展探索性临床试验既可以初步评价有效性和安全性，也对临床试验实施过程质量管理等进行了经验积累，有助于提高Ⅲ期临床试验的成功率。
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