源于传统中医药理论和临床实践的中药复方及其制剂是传统中药防病治病的基本特色和主要用药方法,一般按照中医药“理法方药”诊治理论及“君臣佐使”组方原则进行个性化组合用药并应用于临床,是中医药文化传承创新的重要载体,也是中药新药研究和申报的主要类别和方向｡在现代医学理论和科学思维的框架下,中医药思维模式与现代科学思维､中医药文化理念与现代医学理念之间不可避免地存在着碰撞,中医药的传承创新发展也必然要直面中药个体用药经验与满足群体用药需求(中成药)之间､中医临证处方用药习惯与药品属性要求之间的矛盾和挑战｡
中药制剂作为具有中国特色的特殊药品,因其独具特色的理论体系及来源于临床实践的安全性有效性等特点,兼具中医属性和药品属性,因此,将临床应用安全有效的方剂转化为安全有效的中药制剂,需要兼顾中医临床长期用药习惯与药品关于安全､有效､质量可控的一般属性要求,研究解决中药制剂面临的现代药品属性和传统中医属性之间的巨大冲突与挑战｡
一方面,中药制剂具有丰富的中医属性,蕴含着中医药理论对药物､疾病的系统认识,体现了中医临床长期用药经验和用药习惯,需要从现代医学角度说明白､讲清楚中药制剂的安全有效;另一方面,中药是天然来源,具有组成复杂的特点,其所含成分丰富､组成复杂,活性成分不明确或难以明确,其药物成分及其含量具有波动性,质量控制难,需要从药物质量控制角度说明白､讲清楚中药制剂质量可控的逻辑｡保证制剂质量稳定作为药品质量属性的基本要求,也是中药制剂功效稳定的基础｡
中药制剂一般通过多种有效成分､多系统､多途径､多靶点的综合调节,实现患者临床获益,其质量控制具有复杂性｡参照化学药物基于指标成分或活性成分进行定性､定量的质量控制模式对保证中药的质量可控性起到了重要作用,但由于中药所固有的天然来源､组成复杂的药物成分､独具特色的理论体系以及来源于临床实践的安全性､有效性等特点,依据单一或几个成分进行质量控制的模式难以全面反映中药的整体质量特征,也难以客观评价和有效控制药品的质量｡如何对中药这个复杂未知体系的质量进行合理表征和系统控制,如何保证中药制剂质量稳定进而保障其功效稳定一直是中药质量控制的重点和难点,也是中药监管科学研究的重点方向｡特别是自药品审评审批制度改革以来,药审中心深入开展中药监管科学研究,分析中药制剂的特点､研发规律和质量控制要求,认识到中药制剂一般来源于中医临床实践,具有成分复杂､活性成分难以明确､机制大多不清楚的特点,加之中药制剂质量受药材､饮片､生产工艺等各环节多因素影响,质量控制难度大,需要针对中药制剂的研发路径和特点对其质量控制进行研究｡结合修订《药品注册管理办法》及其配套文件､制定《中药注册管理专门规定》,药审中心发布了一系列中药药学研究技术指导原则,不断探索构建并形成了基于中药制剂特点保障功效稳定的中药制剂质量控制体系｡
1.中药制剂特点及其质量控制理念的发展
中药新药多为复方制剂,具有传统中医药理论支持和指导,一般来源于中医临床实践,在总结个体用药经验的基础上积累长期的临床实践经验,形成固定处方,研发制成适合群体用药的中药新药｡不同于化学药物从实验室到临床应用､从未知到已知的探索性研发模式,中药复方制剂具有独具特色的中医药理论体系,经临床实践确证其安全性､有效性等特点,这些特点是决定其临床应用有效的基础,但长期以来这些特点在研发实践中并未得到足够的重视,需要加以深入研究与阐释｡｡与此同时,因检测指标与制剂安全性､有效性的关联性低,缺乏符合中药特点的质量评价方法和指标等问题,这种化学药物质量控制模式难以全面反映中药的整体质量特征,难以客观评价和有效控制药品的质量｡
随着“质量源于设计”“源头质量控制”“生产过程控制”等理念的逐步发展成熟,中药质量控制的理念也随之发生明显转变｡业界越来越认识到,对于中药制剂这一复杂的混合体系的质量控制,仅关注制剂质量是不够的,还需要对药材､饮片及制剂生产过程进行质量控制;中药制剂质量标准难以反映中药制剂整体质量;以某一药味的某一成分为指标进行中药制剂工艺优选和评价是不合适的,需要考虑人用经验和用药习惯;在来源于中医临床实践的中药新药转化研究,中医药理论､人用经验和临床试验相结合的审评证据体系构建中,药学相关研究及其质量控制应可评价,诸如此类,业界迫切需要一套符合中药特点､适合中药实际的中药药学指导原则体系来研究解决中药制剂研发､生产和上市后变更相关中药制剂质量控制问题｡
2.中药新药质量控制指导原则体系的发展
1992年,原卫生部发布《关于药品审批管理若干问题的通知》,针对中药相关部分制定发布了“《新药审批办法》有关中药部分的修订和补充规定”,对中药的分类､研究内容､资料规范等做出了相关规定,为推动我国中药新药研究和审评的规范化､科学化发挥了重要作用｡1999年,原国家药品监督管理局修订并颁布实施《新药审批办法》,在此基础上制定了《中药新药研究的技术要求》｡2002年,原国家药品监督管理局颁布《药品注册管理办法(试行)》,第一次明确提出药品注册的法规概念,明确了管理方式､审评方式和审评技术要求的基本规范｡2005､2007年原国家食品药品监督管理局两次对《药品注册管理办法》进行修订､颁布｡2008年《中药注册管理补充规定》发布,进一步细化和明确关于中药注册管理的要求｡在此期间,一系列配套文件包括中药相关指导原则和技术标准/技术要求相继发布,涵盖了中药/天然药物原料前处理､提取纯化研究､制剂研究､中试研究､稳定性研究､天然药物新药研究､变更研究及资料规范等,内容有了较大丰富,系统性显著提升,但仍不够全面,未成体系,且缺乏基于中药特点的深入研究和探讨,难以满足中药新药研发的需求､产业高质量发展的需要和审评审批制度改革的要求｡
随着医药产业发展,药物的可及性得到极大改善,临床诊疗实践不断更新,人民群众对于新药､好药需求的不断提高,亟需建立完善与之相适应的中药审评标准和技术要求｡为进一步加快中药新药研发进程和注册上市､促进中药传承创新和高质量发展,2015年药品审评审批制度改革以来,药审中心积极开展中药监管科学研究,深入研究中药特点､研发规律和实际情况,针对长期以来对中药审评“以西律中”“唯成分论”等质疑,以问题为导向,总结中药研发､生产､审评､监管的工作经验和成果,改革完善中药注册管理,研究建立符合中药特点的技术审评标准体系｡基于中药制剂特点､研发规律和实际,尊重中医药用药经验和用药习惯,将传统中药质量控制理论和经验应用于中药制剂质量控制,并践行“质量源于设计”“全过程质量控制”等现代药品质量控制理念,于2020年以来发布了一系列中药药学研究技术指导原则,不断探索构建符合中药特点､保证中药制剂功效稳定的全过程质量控制指导原则体系｡
3.总结
药审中心基于中药的特点､研发规律和实际,尊重中医药用药经验和用药习惯,将传统中药质量控制理论和经验应用于中药制剂质量控制,并践行“质量源于设计”“全过程质量控制”等现代药品质量控制理念,自2020年以来发布了一系列中药药学研究技术指导原则,涵盖从药材､饮片到制剂的生产全过程控制,从中药复方制剂工艺研究设计到毒理研究用样品､临床试验用药品制备的研发全过程控制,从药物研发到上市后变更的全链条管理｡上述指导原则重视以临床为导向开展质量控制研究和设计,以及研发过程控制;强调源头质量控制､制剂生产过程控制､整体质量控制和质量评价;关注毒理研究用样品与临床试验用药品的一致性､上市后样品质量与临床试验用药品质量的一致性;重视上市后质量控制的研究完善,不断提高产品的质量可控性,形成了符合中药制剂特点､实际和质量控制要求的指导原则体系,兼顾了中医临床长期用药习惯与药品关于安全､有效､质量可控的一般属性要求,构成了保障中药制剂功效稳定的质量控制体系｡
中药制剂是由众多成分组成的复杂体系,其质量控制体系的构建完善仍然面临很多挑战｡随着药品上市许可持有人主体责任的发挥,科学技术的发展和中药监管科学研究的持续深入,以及中药监管科学研究相关新工具､新方法､新标准成果的应用,中药质量控制方法和评价模式的不断创新,符合中药特点､反映中药整体质量并与有效性及安全性紧密结合的中药制剂质量控制体系将不断完善,中药制剂质量必将不断提高,更好地保障中药制剂的安全有效｡
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